Pięćdziesiąt lat temu w USA pojawiła się pierwsza tabletkę antykoncepcyjna. Już 6 miesięcy później, 1 stycznia 1961 r., firma Bayer Schering Pharma (wówczas Schering) wprowadziła swoją pierwszą pigułkę w Australii, a kilka miesięcy później również w Niemczech. Pierwsza europejska tabletka antykoncepcyjna została już udoskonalona poprzez redukcję dawki hormonów w porównaniu do prototypu z USA i stanowiła początek innowacji w antykoncepcji hormonalnej.

Wczesne początki
Naukowcy firmy Schering rozpoczęli badania nad hormonami w latach 20. XX w. – czyli wówczas, gdy stanowiły one mało zbadaną dziedzinę medycyny. W 1919 r. austriacki badacz Ludwig Haberland zademonstrował, że przeszczepienie jajników ciężarnych samic królika samicom nie będącym w ciąży hamuje jajeczkowanie, a przez to uniemożliwia zajście w ciążę. Było to pierwszym dowodem, że można użyć hormonów jako metody zapobiegania ciąży.

W latach 20. XX w., większości hormonów nie zidentyfikowano jeszcze chemicznie. Dlatego nie dało się ich produkować w czystej postaci. Jedyną możliwością było zastosowanie wyciągów z narządów zwierząt, co wiązało się z obecnością zanieczyszczeń i innymi zagrożeniami.

Pierwszym preparatem hormonalnym wprowadzonym przez firmę Schering w 1928 r. był Progynon®, produkt zawierający estrogen przeznaczony do leczenia objawów menopauzalnych.

Pierwszym estrogenem, który udało się scharakteryzować chemicznie, był estron. Jego budowę określono w 1929 r. Wkrótce prace nad identyfikacją pozostałych hormonów płciowych nabrały tempa. Istotnym postępem było opracowanie pierwszego syntetycznego estrogenu, etinyloestradiolu przez naukowców z firmy Schering – Inhoffena i Hohlwega w 1938 r. Do dnia dzisiejszego hormon ten stanowi składnik estrogenowy prawie wszystkich tabletek antykoncepcyjnych. Etinyloestradiol jest bardzo stabilną cząsteczką i nie ulega łatwo zmetabolizowaniu w wątrobie. Dlatego można użyć go w niewielkiej dawce, aby uzyskać wyraźne działanie estrogenowe.

Tabletka antykoncepcyjna – pomysł kobiety
Opracowanie tabletki antykoncepcyjnej nie byłoby możliwe bez udziału dwóch kobiet: Margaret Sanger i Katherine McCormick. Sanger pracowała jako pielęgniarka w Nowym Jorku. Była absolutnie przekonana, że jedynym realnym rozwiązaniem, które uwolni kobiety od nieplanowanych ciąż, jest antykoncepcja, którą mogłyby samodzielnie kontrolować. Sanger nigdy nie wahała się ujawnić swoich poglądów, nawet jeśli w ten sposób zdobywała sobie wrogów w społeczeństwie, w którym mężczyźni uważali, że posiadanie dzieci stanowi przeznaczenie życiowe kobiet, i gdzie kontrola urodzeń była oficjalnie zabroniona. Dopiero w latach 50. XX w., prace nad hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi stały się możliwe z prawnego punktu widzenia. Sanger skontaktowała się z Katherine McCormick, milionerką, która wspierała wiele przedsięwzięć filantropijnych i była zainteresowana ruchem feministycznym. Sanger i McCormick przekonały dra Gregory’ego Pincusa, aby rozpoczął prace nad pigułką. Wprowadzono ją na rynek Stanów Zjednoczonych w maju 1960 r. pod nazwą firmową Enovid®. Jeśli Pincus jest „ojcem tabletki antykoncepcyjnej”, Sanger i McCormick były „położnymi”, które pomogły przy jej narodzinach.

Anovlar® – pierwsza europejska tabletka antykoncepcyjna
Tylko rok po wprowadzeniu tabletek antykoncepcyjnych do obrotu w Stanach Zjednoczonych pierwsza tabletka europejska trafiła na rynek niemiecki, a potem do wszystkich państw Europy Zachodniej. Anovlar® firmy Schering zawierał 50 µg etinyloestradiolu i 4 mg octanu noretysteronu w każdej tabletce. Dla porównania pierwszy tego typu preparat dostępny w USA zawierał 150 µg bardzo podobnego składnika estrogenowego. Anovlar® zainicjował już wtedy tendencję do minimalizacji dawek hormonów.

Europejska tabletka antykoncepcyjna zadebiutowała w otoczeniu, które było na nią całkowicie nieprzygotowane. Antykoncepcja kontrolowana przez kobietę była nowatorskim pomysłem, niełatwym do zaakceptowania przez konserwatywne społeczeństwo. Co gorsza rozpowszechnianie informacji na temat planowania rodziny było zakazane prawnie i karane więzieniem. W Europie organizacja niemieckich lekarzy ginekologów opublikowała stanowisko, w którym zobowiązywała się do przepisywania „pigułki” wyłącznie mężatkom i to tylko za wiedzą i zgodą męża. Dopiero reakcja prasy wykazała wielką potrzebę skutecznej kontroli płodności i złamała stereotyp „pigułki dla mężatek”.

Norgestrel i lewonorgestrel – nowa generacja progestagenów
W 1965 r. wprowadzono do obrotu pierwszą tabletkę zawierającą nowy progestagen: Eugynon® firmy Schering. Zawierała ona 500 µg składnika progestagenowego – norgestrelu, substancji działającej silniej od stosowanego dotychczas noretysteronu. Tylko kilka lat później, w 1970 r., firma Schering zarejestrowała preparat Neogynon®. Tabletka ta była zasadniczo identyczna z preparatem Eugynon®. Jedyną różnica polegała na tym, że zamiast 500 µg norgestrelu zawierała 250 µg lewonorgestrelu. Wiele hormonów stosowanych w doustnych środkach antykoncepcyjnych to tzw. racematy, składające się ze związku czynnego i nieczynnego farmakologicznie. Można je rozdzielić w procesie chemicznym. Neogynon® zawierał wyłącznie związek czynny (lewonorgestrel), bez związku nieczynnego (dekstronorgestrelu). Dawka czynnego hormonu pozostała dokładnie taka sama, jednak organizm nie był zmuszony do metabolizowania nieaktywnego składnika hormonalnego.

Następny krok naprzód: pierwsza „minitabletka”
W 1971 r. firma Schering przedstawiła całkiem nową ideę antykoncepcji: minitabletkę, zwaną również pigułką progestagenową. Preparat Microlut® zawierał jedynie bardzo niskie dawki 30 µg lewonorgestrelu w tabletce i był pozbawiony estrogenów. Pigułkę progestagenową należy stosować bardzo regularnie, codziennie, bez przerw na krwawienia z odstawienia. Jej mechanizm działania różni się od złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ lek ten zazwyczaj nie hamuje owulacji. Jego działanie antykoncepcyjne wynika przede wszystkim z oddziaływania na śluz szyjkowy, który staje się bardzo gęsty i stanowi barierę dla plemników. Głównymi wadami tej formy antykoncepcji były: brak efektywnej kontroli cyklu, co oznaczało w praktyce dość częste występowanie nieregularnych krwawień, a także konieczność bardzo punktualnego przyjmowania tabletki, tj. codziennie w wyznaczonym przedziale trzech godzin.

Redukcja dawki
W 1973 r. firma Schering wprowadziła preparat Microgynon®, złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający jedynie 30 µg etinyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu na każdą tabletkę. Po raz pierwszy udostępniono pigułkę zawierającą mniej niż 50 µg etinyloestradiolu, co zapoczątkowało całkowicie nową klasę pigułek zwanych „mikrotabletkami”. Od tamtego czasu mikrotabletka stała się standardem i pigułki z wysokimi dawkami estrogenów zostały stopniowo wycofane. Microgynon® jest zaś nadal dostępny,

nawet obecnie, po upływie ponad 35 lat od jego rejestracji. Uważa się go za bardzo skuteczny i dobrze tolerowany preparat.

W tamtych czasach dalsze zmniejszenie dawek hormonów wydawało się trudne bez wywierania niekorzystnego działania na kontrolę cyklu. Jednak naukowcy wpadli na bardzo ciekawy pomysł: zmniejszenie dawki hormonów w początkowych fazach cyklu, przy utrzymaniu skuteczności antykoncepcyjnej. Pierwsza pigułka trójfazowa, Triquilar®, imitowała naturalne wahania stężenia hormonów w organizmie kobiety w trakcie cyklu. Podczas jego pierwszej połowy organizm nie wytwarza progesteronu. Dlatego zmniejszenie dawki progestagenu w pierwszych dniach cyklu podawania leku okazało się znakomitym pomysłem. Triquilar® ciągle znajduje się w aptekach jako jeden z najpopularniejszych produktów oferowanych przez firmę Bayer Schering Pharma. Dalsze redukcje dawek udało się uzyskać w latach 90. XX w., dzięki preparatowi Miranova® , zawierającemu etinyloestradiol i lewonorgestrel, te same hormony, co w produktach Neogynon®, Microgynon® i Triquilar®, jednak w jeszcze niższej dawce.

Dodatkowe działania – nowe możliwości pigułek antykoncepcyjnych
Do lat 70. XX w. prace badawcze nad tabletkami antykoncepcyjnymi prowadzono zgodnie z koncepcją zapewnienia skutecznego zapobiegania zajściu w ciążę z użyciem jak najmniejszych dawek hormonów. Jednak strategia ta uległa zmianie po pojawieniu się nowego progestagenu, zwanego octanem cyproteronu. Jest to typowy progestagen hamujący owulację, który jednocześnie blokuje działanie hormonów męskich (androgenów). Dlaczego miałoby to być przydatną cechą tabletki antykoncepcyjnej?

Każda kobieta wytwarza niewielką ilość hormonów męskich w nadnerczach, podobnie jak mężczyźni wytwarzają niewielkie ilości hormonów żeńskich. Jednak niektóre kobiety produkują nadmierną ilość endogennego testosteronu (męskiego hormonu płciowego), co powoduje przetłuszczanie skóry lub trądzik, a nawet rozwój męskiego typu owłosienia. Kobiety te mogły skorzystać z tabletki firmy Schering o nazwie Diane®, wprowadzonej w 1978 r. Dawki estrogenów w tym leku zostały później zredukowane, w wyniku czego opracowano preparat Diane®-35, który jest wciąż dostępny jako lek przeznaczony do terapii chorób takich jak trądzik (zwłaszcza postać nasilona i z łojotokiem).

W 1987 r. firma Schering wprowadziła na rynek Femoden®, swoją pierwszą tabletkę zawierającą gestoden, nowy progestagen.

Progestagen dokładnie tam, gdzie jest potrzebny – „wkładka hormonalna”
Wyjdźmy teraz poza dziedzinę doustnych środków antykoncepcyjnych. W 1990 r. firma Schering wprowadziła do obrotu pierwszą, i ciągle jeszcze jedyną, wkładkę hormonalną pod nazwą Mirena®. Polimerowa ramka w kształcie litery T jest wyposażona w zasobnik z hormonem, z którego stale uwalnia się określona, niewielka dawka. Dzięki takim minimalnym dawkom Mirena® zapobiega ciąży przez okres do pięciu lat. W ciągu każdych 24
godzin uwalnia się 20 µg lewonorgestrelu, jednak tylko część przedostaje się do krwiobiegu, co odpowiada w przybliżeniu dwóm „minitabletkom” na tydzień. Jest to rzeczywiście minimalna dawka.

Mechanizm działania preparatu Mirena® opiera się na starej koncepcji podawania „wyłącznie progestagenu”, jednak hormon ten działa miejscowo, a nie ogólnie. Śluz szyjkowy staje się tak gęsty, że nie mogą się przez niego przedostać plemniki. Równocześnie uwalniany miejscowo hormon hamuje przemiany błony śluzowej macicy (endometrium), która prawie nie ulega cyklicznemu pogrubieniu. Zmienia to również przebieg krwawień. Podczas gdy u kobiet stosujących konwencjonalne „miedziane” wkładki wewnątrzmaciczne często występują ciężkie i bolesne krwawienia miesiączkowe, u wielu użytkowniczek wkładki Mirena®, krwawienia te są bardzo skąpe, a u około 20proc. w ogóle się nie pojawiają. To „działanie uboczne” jest korzystne u pacjentek z nadmiernie obfitą utratą krwi w trakcie menstruacji. Obecnie w wielu krajach Mirena® jest wskazana do stosowania nie tylko w ramach antykoncepcji, ale także w leczeniu nadmiernie obfitych krwawień miesięcznych – co stanowi dodatkową korzyść z jej stosowania, poza antykoncepcją. Po wprowadzeniu do macicy przez lekarza wkładka zachowuje skuteczność nawet przez pięć lat. Mirena zmniejsza częstość wszystkich ciąż – również pozamacicznych. W rzadkich przypadkach nieskuteczności metody względne ryzyko ciąży pozamacicznej rośnie.

Rodzina środków antykoncepcyjnych linii YAZ ® – pigułki, które osiągnęły największy komercyjny sukces na świecie
Inny nowy progestagen z dodatkowymi efektami poza samym tylko działaniem antykoncepcyjnym został opracowany przez naukowców firmy Schering w latach 90. XX w.

i wprowadzony w 2000 r. Był to drospirenon. Poza działaniem typowym dla hormonów płciowych, imituje on również inne działanie wykazywane przez naturalny progesteron (jednak nie przez konwencjonalne syntetyczne progestageny) – tzw. działanie antymineralokortykoidowe. Progesteron stymuluje wydalanie sodu i wody przez nerki, przeciwdziałając ich zatrzymywaniu w organizmie powodowanemu przez estrogeny. Zatrzymanie wody indukowane przez estrogeny stanowi przyczynę słabo nasilonych, jednak dokuczliwych działań niepożądanych obserwowanych przez niektóre kobiety na początku stosowania antykoncepcji hormonalnej: przybierania na wadze 1 lub 2 kg, a czasem również tkliwości czy bolesności piersi. Chociaż te działania (łącznie z niewielkim zwiększeniem masy ciała) ustępują zazwyczaj po upływie dwóch, trzech miesięcy, wiele kobiet czuje pewien dyskomfort na początku stosowania pigułki. Na marginesie, to właśnie zatrzymanie wody jest źródłem mitu o powodowaniu tycia przez tabletki antykoncepcyjne.

Drospirenon nie powoduje zatrzymywania wody, ponieważ ten progestagen równoważy działanie estrogenów. Do tabletek z tym hormonem należą: preparat Yasmin®, zawierający także 30 µg etinyloestradiolu, Yasminelle®, zawierający 20 µg tego samego estrogenu i najnowszy dodatek do tej listy – YAZ ®, który stosuje się według nowego schematu 24+4 dni. Większość opakowań z tabletkami zawiera je w liczbie 21 sztuk, co odpowiada trzem tygodniom przyjmowania. Po tym następuje tydzień przerwy, w trakcie którego pojawia się krwawienie z odstawienia. W przypadku preparatu YAZ ® faza przyjmowania tabletek jest wydłużona do 24 dni, a faza przerwy jest skrócona do czterech dni, co redukuje wahania stężenia hormonów w trakcie cyklu.

Dalszy rozwój rodziny YAZ®
Obecnie rodzina preparatów YAZ ® zajmuje pierwsze miejsce wśród dziesięciu najważniejszych produktów firmy Bayer Schering Pharma. Naukowcy tej firmy pracują nad kolejnymi wersjami rozwojowymi leków z tej grupy. Przykładem może być bardziej elastyczny
schemat dawkowania tabletek. Badania potwierdzają, że tabletkę można przyjmować przez dłuższe okresy bez konieczności występowania comiesięcznych krwawień z odstawienia. W obecnych czasach wiele kobiet samodzielnie modyfikuje terminy krwawień, na przykład gdy wyjeżdżają na wakacje i chcą uniknąć miesiączki podczas wypoczynku. Koncepcję elastycznego podawania oparto na tej właśnie idei.

Inna koncepcja zakłada włączenie do składu tabletki metafolinu, aktywnej postaci witaminy z grupy B o nazwie kwas foliowy. Kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się rozpoczęcie przyjmowania kwasu foliowego, co najmniej trzy miesiące przed podjęciem prób zapłodnienia, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rozwojowych cewy nerwowej płodu. Ponieważ wiele pań zachodzi w ciążę wkrótce po odstawieniu pigułki, ważne jest, aby ich organizm uzyskał odpowiednio wcześniej właściwe ilości kwasu foliowego. Można to osiągnąć przyjmując kwas foliowy jako składnik pigułki antykoncepcyjnej jeszcze przed podjęciem decyzji o ciąży.

Qlaira ® – tabletka na bazie estrogenu identycznego z naturalnym
W okresie ostatnich pięćdziesięciu lat do składu tabletek antykoncepcyjnych wprowadzono wiele nowych progestagenów. Każdy z nich charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami, a niektóre, takie jak dienogest i drospirenon, wywierają dodatkowe działania poza działaniem antykoncepcyjnym. Składnikiem estrogenowym prawie wszystkich tabletek jest jednak ciągle etinyloestradiol, silnie działający syntetyczny estrogen, który został po raz pierwszy opracowany przez firmę Schering jeszcze w 1938 r.

Podejmowano wiele prób zastosowania zamiast niego estradiolu, tj. estrogenu identycznego z produkowanym przez organizm kobiety, jednak większość z tych prób zakończyła się niepowodzeniem ze względu na niski stopień kontroli cyklu. Pacjentka nie zaakceptuje tabletki, jeśli będzie musiała borykać się z problemem ciągłego plamienia lub nieregularnych krwawień. Połączenie walerianianu estradiolu z dienogestem doprowadziło ostatecznie do powstania pełnowartościowego leku.

Preparat Qlaira® doprowadził do wskrzeszenia pomysłu wielofazowych schematów dawkowania, ze zmienną zawartością hormonów, które wykorzystano po raz pierwszy w preparacie Triquilar® 30 lat temu. Został on zaprojektowany w taki sposób, aby dostarczał hormony we właściwych ilościach w odpowiednich momentach w trakcie cyklu.

W badaniach klinicznych wykazano, że preparat Qlaira® wywiera skuteczne działanie antykoncepcyjne, umożliwia akceptowalną kontrolę cyklu i charakteryzuje się dobrą tolerancją.

Po upływie pięćdziesięciu lat od wprowadzenia na rynek pierwszej tabletki antykoncepcyjnej nadal dokonywane są kolejne odkrycia. Proces stałego udoskonalania tabletki antykoncepcyjnej zmierza w kierunku jak najlepszego dopasowania jej do indywidualnych potrzeb każdej kobiety.

Kwestia bezpieczeństwa
Pigułka antykoncepcyjna była, jest i będzie lekiem dostępnym w aptece jedynie na podstawie recepty. Jak w przypadku wszystkich leków, jej stosowanie może wiązać się z występowaniem działań niepożądanych, niektóre z nich są bardzo poważne. Najczęściej są to przemijające objawy adaptacyjne (np. plamienia, zaburzenia żołądkowe, zawroty głowy), ale możliwe jest również wystąpienie poważnych i ciężkich działań niepożądanych, takich jak zakrzepica i zator tętnicy płucnej. Dlatego antykoncepcję hormonalną zawsze należy stosować pod kontrolą lekarza ginekologa. Rozpoczęcie oraz każdy powrót do jej stosowania jest możliwy po wykluczeniu przeciwwskazań i uwzględnieniu ostrzeżeń opisanych w ulotce dla pacjentki, informacji dla lekarza oraz literaturze medycznej. Zawsze warto posiadać pełną i aktualną wiedzę na temat bezpieczeństwa stosowania leków antykoncepcyjnych.

Zarejestrowanie pierwszej pigułki możliwe było w 1960 roku jedynie w oparciu o dane potwierdzające skuteczność antykoncepcyjną. Niedługo później opisywano już pierwsze działania niepożądane związane z jej stosowaniem. Podjęcie badań dotyczących bezpieczeństwa pacjentów spowodowało między innymi znaczną redukcją dawki oraz zastosowaniem bardziej selektywnych składników hormonalnych. Ze względu na rzadkie występowanie powikłań, dziś badania bezpieczeństwa obejmują duże populacje pacjentów (np. EURAS – 58 674, INGENIX – 67 287). Bez względu na znaczący postęp w dziedzinie bezpieczeństwa, stosowanie hormonalnej antykoncepcji musi odbywać się pod kontrolą lekarza ginekologa.